幾年前，硅谷液體活檢公司Theranos的驚世騙局臭名昭著。它曾對(duì)外宣稱只需一兩滴血就能做從血糖到癌癥的200多種檢驗(yàn)，最終被曝光是個(gè)技術(shù)造假、數(shù)據(jù)造假的皮包公司。
但這并意味著液體活檢一無是處，相反它潛力巨大但技術(shù)難度也高。液體活檢指通過分析血液成分來判斷腫瘤的特性。和以往手術(shù)活檢或者微創(chuàng)穿刺檢驗(yàn)相比，液體活檢創(chuàng)傷相對(duì)小，可以多次取樣并同時(shí)檢測(cè)多個(gè)腫瘤等。
要想自證實(shí)力，就得需要用真實(shí)的數(shù)據(jù)說話。具體到多癌早篩領(lǐng)域，就需要數(shù)年持續(xù)開展大規(guī)模臨床試驗(yàn)。當(dāng)大部分玩家仍處于組織大規(guī)模臨床試驗(yàn)階段，最近首個(gè)破局者出現(xiàn)——6月4日，Grail宣布其多癌種早檢產(chǎn)品Galleri在美國(guó)市場(chǎng)上市。
Grail是由基因測(cè)序國(guó)際巨頭因美納2016年成立并剝離的一家獨(dú)立公司，致力于研發(fā)癌癥篩查檢測(cè)技術(shù)。去年Grail曾尋求獨(dú)立上市，后與因美納宣布達(dá)成最終協(xié)議，因美納將以80億美元收購(gòu)Grail。
通過醫(yī)生處方的方式，Galleri用于50歲以上無癥狀人群的癌癥篩查，作為現(xiàn)有單癌篩查方法的補(bǔ)充手段，在此前的觀察性研究中，其一次抽血可以檢測(cè)出 50 多種癌癥。
Galleri成為全球首款基于液體活檢的多癌早檢產(chǎn)品，其能成功上市主要基于Grail在2021 ASCO年度大會(huì)上公布的用于評(píng)估Galleri的干預(yù)性臨床試驗(yàn)PATHFINDER的首批數(shù)據(jù)，其性能符合臨床要求。
“不差錢”的“好學(xué)生”
前瞻性臨床試驗(yàn)研究PATHFINDER的中期結(jié)果顯示，其陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)為44.6%，即經(jīng)過Galleri檢測(cè)顯示是陽(yáng)性的人(可能患癌)，隨后去醫(yī)院檢查最終確診為癌癥的比例為44.6%。在確診的癌癥患者中，Galleri溯源癌癥發(fā)生部位(TOO溯源)的準(zhǔn)確率達(dá)到96.3%，從中位觀測(cè)時(shí)間到確診為50天。
在新發(fā)現(xiàn)的23名癌癥患者中，近 40% (9/23)的人腫瘤發(fā)展還處于局部階段(I-II 期)，超過一半(13/23)的患者在出現(xiàn)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移(I-III 期)前被檢測(cè)到。遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移是指腫瘤細(xì)胞從原始發(fā)生的部位經(jīng)由侵入循環(huán)系統(tǒng)，轉(zhuǎn)移到身體其他部位繼續(xù)生長(zhǎng)的過程。PATHFINDER的參與者將被隨訪12個(gè)月，最終結(jié)果預(yù)計(jì)在2022年上半年獲得。
Grail表示，該測(cè)試準(zhǔn)確檢測(cè)了 13 種癌癥：乳腺癌、結(jié)腸癌或直腸癌、頭頸癌、肝臟和膽管癌、肺癌、淋巴白血病、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、漿細(xì)胞腫瘤、前列腺癌、小腸癌和華氏巨球蛋白血癥。
去年9月，Grail在招股說明書中曾公布其回顧性臨床試驗(yàn)CCGA的數(shù)據(jù)——PPV43%、TOO溯源準(zhǔn)確度93%。這樣縱向?qū)Ρ葋砜?，此次新公布的?shù)據(jù)表現(xiàn)穩(wěn)定，并且有小幅上升。
鑒于這兩次臨床研究的試驗(yàn)方法不同，回顧性研究是從已有的數(shù)據(jù)中出發(fā)，而前瞻性研究是需要持續(xù)隨訪患者來收集臨床數(shù)據(jù)，前瞻性研究發(fā)生的根源偏倚和混雜情況通常較回顧性研究更少。這次PATHFINDER的數(shù)據(jù)還能略優(yōu)于CCGA，說明實(shí)屬不易。
Galleri的上市，離不開Grail開展的大規(guī)模泛癌臨床試驗(yàn)研究。
根據(jù)東吳證券的研報(bào)，Galleri是Grail的核心產(chǎn)品，圍繞其構(gòu)建了龐大的臨床試驗(yàn)矩陣，包括CCGA、PATHFINDER、STRIVE和SUMMIT四大臨床研究。其中，CCGA是一項(xiàng)縱向跟蹤的回顧性臨床試驗(yàn)研究，它又分三個(gè)子研究分階段推進(jìn)，主要為Galleri的模型建立、訓(xùn)練和驗(yàn)證優(yōu)化等打下基礎(chǔ)。
2019年12月，Grail正式啟動(dòng)基于泛癌種干預(yù)臨床試驗(yàn)——PATHFINDER研究，研究隨訪時(shí)長(zhǎng)為1年。其旨在模擬真實(shí)世界中Galleri的應(yīng)用場(chǎng)景：6629名年齡在50歲或以上的人接受檢測(cè)，從年齡上看他們是患癌的高危人群，在檢測(cè)前沒有明顯癌癥跡象。
Grail的四大臨床試驗(yàn)研究累計(jì)入組人數(shù)約15萬(wàn)人，自2016年啟動(dòng)至預(yù)計(jì)2023年完成試驗(yàn)耗時(shí)7余年，截至目前是全球范圍內(nèi)最大規(guī)模、最具科學(xué)性的泛癌臨床試驗(yàn)研究。
其臨床試驗(yàn)多基于基于NGS技術(shù)(高通量測(cè)序技術(shù))，該技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)多基因大規(guī)模平行測(cè)序，但與PCR技術(shù)相比，成本仍然較高。“用PCR一次檢測(cè)的成本也就200-300元，而NGS(的成本)則會(huì)上千。”一位行業(yè)人士向虎嗅透露。
顯然，這需要不俗的經(jīng)濟(jì)實(shí)力，而一直以來Grail都是資本的寵兒，其背后的著名投資者包括亞馬遜創(chuàng)始人Jeff Bezos和微軟創(chuàng)始人Bill Gates。財(cái)報(bào)顯示，僅2019年Grail的研發(fā)費(fèi)用就高達(dá)1.6億美元。此外，它還有超過5.6億美元的現(xiàn)金儲(chǔ)備。
多癌早篩群雄逐鹿，商業(yè)化尚早
目前癌癥早篩檢測(cè)主要分為兩類：一類是多癌種檢測(cè)，它在發(fā)現(xiàn)癌癥的同時(shí)，也需要準(zhǔn)確判斷癌癥的組織起源;一類是使用更具有針對(duì)性的檢測(cè)手段發(fā)現(xiàn)少數(shù)幾種癌癥或特定癌癥種類。
其中，多癌早篩可能代表了液體活檢技術(shù)最復(fù)雜的應(yīng)用：使用循環(huán)腫瘤細(xì)胞(Circulating Tumor Cells, CTC)和循環(huán)腫瘤 DNA (ctDNA) 等人體體液(例如血液)中循環(huán)的生物標(biāo)志物檢測(cè)癌癥。
癌癥通常被稱為基因疾病，因?yàn)榛蚪M的變化是該疾病的標(biāo)志。癌性突變將體現(xiàn)在DNA 序列的變化上，因此，基因組測(cè)序可以識(shí)別由癌癥引發(fā)的DNA序列和染色體結(jié)構(gòu)的改變，從而區(qū)分癌細(xì)胞和健康細(xì)胞。
約翰霍普金斯大學(xué)的 Chetan Bettegowda 博士曾解釋，多癌早篩技術(shù)的出現(xiàn)“將癌癥篩查的概念從逐個(gè)器官和部位轉(zhuǎn)變?yōu)獒槍?duì)整個(gè)系統(tǒng)、患者和個(gè)體。”
不只是Grail看到了液體活檢在多癌早篩領(lǐng)域的技術(shù)趨勢(shì)，Thrive Earlier Detection、Exact Sciencs以及國(guó)內(nèi)的燃石醫(yī)學(xué)、鹍遠(yuǎn)基因、和瑞基因、吉因加等也都紛紛入局。這些玩家們大概分為兩類：一是從單個(gè)癌種早篩拓展至多癌早篩賽道，擴(kuò)大商業(yè)化版圖，如Exact Sciences、燃石醫(yī)學(xué)、和瑞基因等;二是創(chuàng)立之初就定位為多癌早篩，如Thrive Earlier Detection、鹍遠(yuǎn)基因等。
值得注意的是，作為腸癌早篩的龍頭企業(yè)Exact Science去年宣布將以高達(dá)21.5億美元收購(gòu)液體活檢明星企業(yè)Thrive Earlier Detection。這也意味著，Exact Science正在拉開與Grail在多癌早篩領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)帷幕。
縱觀國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)的進(jìn)展，大部分企業(yè)還處于臨床驗(yàn)證階段。目前單癌商業(yè)化開啟，泛癌尚在驗(yàn)證。
東吳證券表示，以單癌早篩巨頭Exact Science為例，其結(jié)直腸癌篩查產(chǎn)品 Cologuard 2020年實(shí)現(xiàn)銷售收入8.2 億美元，成為全球最成功商業(yè)化早篩產(chǎn)品，放量主要受益于優(yōu)異產(chǎn)品性能(靈敏度 92.3%，特異性 86.6%)及對(duì)支付方(醫(yī)保)、醫(yī)生(臨床指南、藥企合作)和患者依從性(廣告、遠(yuǎn)程診療)問題的解決。
作為獲批國(guó)內(nèi)唯一早篩IVD證的諾輝健康，其腸癌早篩產(chǎn)品常衛(wèi)清的商業(yè)化也還處于起步階段，目前以與體檢機(jī)構(gòu)(愛康國(guó)賓)、藥企(阿斯利康)合作為主要形式。其中，諾輝健康與藥企的合作有助于加強(qiáng)其與基層消化科醫(yī)生的聯(lián)系，讓更多醫(yī)生了解常衛(wèi)清的臨床價(jià)值。
目前價(jià)格是影響癌癥早篩產(chǎn)品放量的主要因素之一，以腸癌早篩為例，市面上的產(chǎn)品定價(jià)區(qū)間在1000-2000元之間，高于腸鏡檢查價(jià)格。
而按照目前基因測(cè)序成本等較高的情況，未來多癌早篩產(chǎn)品的定價(jià)可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單種癌癥早篩，那么用戶的付費(fèi)意愿更不容樂觀。此前鹍遠(yuǎn)基因聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO張江立曾透露，“目前能看到技術(shù)能達(dá)到的邊界是，單癌篩查終端價(jià)格能達(dá)到1000元以內(nèi)”。
對(duì)于Grail而言，背靠基因測(cè)序巨頭illumina，其定位是研發(fā)驅(qū)動(dòng)的科研型泛癌篩查企業(yè)。Grail預(yù)測(cè)至2035年，當(dāng)檢測(cè)人數(shù)達(dá)1.5億次，Galleri的檢測(cè)價(jià)格在300美元。
在美國(guó)本土，如果Galleri進(jìn)入醫(yī)保，將促進(jìn)其放量。海外方面，Grail與英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生服務(wù)局建立合作伙伴關(guān)系，預(yù)計(jì)至2025年覆蓋范圍擴(kuò)大到100萬(wàn)人左右。目前Galleri剛剛上市，其商業(yè)化落地還需經(jīng)受時(shí)間的考驗(yàn)。
