經(jīng)濟觀察報 記者 瞿依賢長期以來，中國的醫(yī)藥行業(yè)主要做仿制藥，創(chuàng)新藥基本由外企壟斷，本土藥企研發(fā)的創(chuàng)新藥極為稀少。近幾年，這種現(xiàn)象逐漸被打破，一批本土創(chuàng)新藥企正嶄露頭角。
隨著2015年開始的藥政改革、2018年開始的藥品帶量采購、港交所允許未盈利生物科技企業(yè)上市、科創(chuàng)板亦重點支持生物醫(yī)藥等政策的落實，本土創(chuàng)新藥企迎來越來越多的發(fā)展機遇。
幾年來，國內(nèi)的創(chuàng)新藥企走向資本市場，走上國際舞臺，也逐漸收獲了上市產(chǎn)品，開始商業(yè)化。
2020年開始的新冠肺炎疫情打亂了世界運行的秩序，更加凸顯生物醫(yī)藥行業(yè)的意義和價值。新藥研發(fā)、臨床試驗、可及性、可支付，這些醫(yī)學(xué)專業(yè)詞匯逐漸被大眾熟知，本土創(chuàng)新藥企在資本市場的估值一次次往上刷新。
作為見證者和記錄者，經(jīng)濟觀察報將持續(xù)關(guān)注中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和變革，對話親歷變革的見證者。
本文為【國藥維新】系列報道第六篇，聚焦美國FDA批準(zhǔn)的首款國產(chǎn)CAR-T產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽。這款產(chǎn)品提供了一個出海樣本，誠如業(yè)內(nèi)所言：沒有什么能比一個成功的出海，更能緩解中國創(chuàng)新藥企現(xiàn)在的焦慮了。
2022年3月1日早上，范曉虎看到傳奇生物首款CAR-T產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽（Cilta-cel）在美國獲批上市的消息。當(dāng)天國內(nèi)醫(yī)藥界紛紛為這個消息刷屏，作為傳奇生物的首席科學(xué)官、西達(dá)基奧侖賽的發(fā)明人，范曉虎說這是他自己早就預(yù)期中的結(jié)果，“所以心情也沒什么起特別波瀾”。
事實上，就當(dāng)前國內(nèi)的醫(yī)藥界的情況來看，這個預(yù)期中的結(jié)果卻并不尋常，首先這是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的首款國產(chǎn)CAR-T；其次，獲批的時間距離信達(dá)生物的PD-1闖關(guān)FDA失利僅半個月，國產(chǎn)新藥能不能“出?！闭菬嶙h話題；再者，西達(dá)基奧侖賽早在2017年就與國際醫(yī)藥巨頭強生旗下的楊森公司簽訂了全球合作開發(fā)協(xié)議，針對西達(dá)基奧侖賽在美國市場的投入和收益，兩家公司50：50。
不管是中國首款自主研發(fā)CAR-T產(chǎn)品在美獲批，還是保留平等權(quán)益“出?！?，西達(dá)基奧侖賽在美國的上市為當(dāng)前焦慮的國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)，尤其是創(chuàng)新藥企們提供了一個可借鑒的樣本。
“黑馬”
美國臨床腫瘤學(xué)會ASCO是每年醫(yī)藥界的大盛事，很多重磅新藥都選擇在ASCO上公布最新研究數(shù)據(jù)。
2017年6月，ASCO的最后一天壓軸閉門會，傳奇生物向全球制藥界同行和專家公布了自研CAR-T產(chǎn)品I期臨床的早期數(shù)據(jù)。
根據(jù)研究組織者、西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液內(nèi)科副主任趙萬紅在會上的報告：35名接受傳奇生物CAR-T治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中，33人（94%）在治療后2個月獲得臨床緩解，總緩解率為100%。
另外，最早接受治療的19名患者中，14名達(dá)到了嚴(yán)格的完全緩解，1名為部分緩解，還有4名患者取得了非常好的部分緩解。據(jù)了解，最早接受治療的患者生存已經(jīng)超過1年，而且達(dá)到了健康人的生活狀態(tài)。
不是仿制，也不是改良，而是一家中國初創(chuàng)企業(yè)在“無人區(qū)”的探索和創(chuàng)新，西達(dá)基奧侖賽的數(shù)據(jù)一出，滿堂皆驚。當(dāng)然，驚喜的同時還有驚疑，當(dāng)時還是“7·22”事件之前，中國的臨床試驗數(shù)據(jù)在國際上并不被認(rèn)可。
“去的時候懵懵懂懂的，想著和美國臨床醫(yī)生有一個交流的平臺就滿意了。沒想到當(dāng)時數(shù)據(jù)報告完，一下就被全球媒體廣泛地宣傳和報道，傳奇就成了中國的‘黑馬’，引起了全球轟動。”范曉虎對經(jīng)濟觀察報回憶當(dāng)時的情景，趙萬紅報告之后，范曉虎作為這款產(chǎn)品的開發(fā)者被主持人邀請上臺參與現(xiàn)場的互動，剛從講臺下來就被全球多個制藥公司的高管圍住，希望尋求商業(yè)合作機會。
全球頂尖的生物醫(yī)藥公司強生作為血液腫瘤領(lǐng)域的巨頭，當(dāng)時有幾十人在會場，旗下子公司楊森制藥的癌癥研究負(fù)責(zé)人彼得·萊博維茨也在現(xiàn)場，他對優(yōu)異的數(shù)據(jù)也存有疑問。
多家大藥廠邀請傳奇去訪問交流，范曉虎和同事立刻退掉了回國的機票，趕到強生和對方企業(yè)的腫瘤學(xué)負(fù)責(zé)人面對面交流?！爱?dāng)時我們只有相對簡單、原始的一些數(shù)據(jù)，跟大藥廠詳實的報告根本比不了，但我們就是展示老老實實的數(shù)據(jù)，有什么提問我都坦坦蕩蕩地回答，科學(xué)家之間的交流很容易”，范曉虎說，一個小時交流下來，彼得·萊博維茨就說，我相信你。
隨后，彼得·萊博維茨組織了強生全球近20人的團隊到傳奇生物的南京總部盡調(diào)，來的人包括臨床和藥政各方面的人員，而當(dāng)時傳奇生物的全部員工不足20人。
強生一行在南京待了幾天，看了研發(fā)、生產(chǎn)幾大塊業(yè)務(wù)的現(xiàn)狀之后，雙方很快達(dá)成合作意向。事實上，強生跟傳奇天然有合作優(yōu)勢，全球骨髓瘤領(lǐng)域幾百億美元市場，新基和強生兩家公司是最大的占有者，而新基已經(jīng)就西達(dá)基奧侖賽的唯一競品Abecma與CAR-T公司藍(lán)鳥生物（Bluebird）達(dá)成合作。
強生當(dāng)時給傳奇提供了幾個合作選項，有共同投資共同開發(fā)的，也有買斷美國市場權(quán)益的?！斑@是中國人原創(chuàng)的創(chuàng)新藥，而且可能通過和MNC合作進(jìn)入全球市場。我們應(yīng)該是共同開發(fā)、平等開發(fā)?！狈稌曰⒄f。
最終在2017年12月，傳奇生物與強生簽訂了獨家全球許可和合作協(xié)議，共同進(jìn)行西達(dá)基奧侖賽的開發(fā)和商業(yè)化。在大中華地區(qū)，傳奇生物與強生將以7：3的比例共同承擔(dān)成本和分享收益；除此之外的全球其他地區(qū)，約定比例為5：5。強生方面向傳奇生物支付3.5億美元首付款及后續(xù)里程碑付款，這是當(dāng)時中國藥企對外專利授權(quán)首付款最大金額記錄及合作最優(yōu)條件。
中國一家小型生物科技企業(yè)和世界上最大的醫(yī)藥巨頭實現(xiàn)了平等合作，所有商業(yè)決策都共同決定。
截至2022年3月，傳奇生物已經(jīng)累計獲得了強生方面3.5億美元的預(yù)付款和2.5億美元的里程碑付款，合計6億美元。
在3月3日的新聞發(fā)布會上，傳奇生物首席執(zhí)行官、首席財務(wù)官黃穎說，通過和強生的合作，傳奇生物在西達(dá)基奧侖賽的研發(fā)、注冊過程中壯大了自己的能力，從早期研發(fā)到晚期研發(fā)，包括臨床、商業(yè)化生產(chǎn)、GMP生產(chǎn)、合規(guī)注冊等流程，傳奇生物團隊積極參與了整個流程，在學(xué)習(xí)的過程中也培育了自己能力。
初創(chuàng)
在2017年6月的ASCO上成為“黑馬”之前，很長一段時間里，傳奇生物只是名不見經(jīng)傳的小公司。
上世紀(jì)90年代，范曉虎在中國西安交通大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，之后到日本留學(xué)，在廣島大學(xué)獲得應(yīng)用免疫學(xué)博士學(xué)位，再赴加拿大多倫多大學(xué)兒童醫(yī)院完成了人類B細(xì)胞耐受領(lǐng)域的博士后工作。期間，他在小兒血型不配合心臟移植的機制基礎(chǔ)研究方面取得重大突破。
2014年，想回國發(fā)展、做轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的范曉虎加入了總部位于南京的金斯瑞，擔(dān)任抗體與蛋白工程部負(fù)責(zé)人一職。那時，金斯瑞已是基因合成領(lǐng)域全球排名第一的CRO（合同研究組織）公司，范曉虎在最后一輪面試時問金斯瑞的高管，除了掙服務(wù)的錢，金斯瑞有沒有想過做自己的創(chuàng)新藥？得到的答案是肯定的。
2014年底，金斯瑞成立了子公司傳奇生物，原計劃從事納米抗體藥物開發(fā)。2015年經(jīng)過多方調(diào)研和斟酌，最終選擇了細(xì)胞治療作為傳奇生物的發(fā)展方向，此后，范曉虎組建了年輕的團隊開始專門研究細(xì)胞治療。當(dāng)時加上他自己，團隊總共8個人。
“雖然注冊了公司，但在金斯瑞內(nèi)部都是相對保密的，沒有公開宣傳。而且金斯瑞當(dāng)時有1700多員工，七八個人的團隊也不太引人注意?！狈稌曰⒒貞?，當(dāng)時他把另一個事業(yè)部閑置的80平方米辦公室借來，2/3當(dāng)成辦公室，1/3改造成分子實驗室，利用金斯瑞各項服務(wù)，設(shè)備則能借就借，行政事務(wù)等也都是金斯瑞幫忙處理。就這樣，范曉虎和團隊埋頭開發(fā)起了新藥。
2015、2016年，國內(nèi)能做CAR-T臨床試驗的醫(yī)院并不多，大部分臨床醫(yī)生都沒有經(jīng)驗，而且國外報道中針對CD19靶點的CAR-T毒副作用都很大。
范曉虎一邊科研一邊找合作醫(yī)院，跑了好幾家醫(yī)院都不順利，最后想到自己是西安醫(yī)科大學(xué)（現(xiàn)西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院）畢業(yè)的。在同學(xué)群里求助之后，他找到了大學(xué)時同一個大班上課的趙萬紅。最后，傳奇生物跟西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院簽了合作協(xié)議，也拿到了倫理批件，所有必要條件都達(dá)成之后就開始了病人入組。
2016年3月，幾乎跟唯一競品藍(lán)鳥生物的Abecma在同一時間，西達(dá)基奧侖賽也完成第1例病人的給藥。到2016年底已經(jīng)有了9個病人的數(shù)據(jù)，范曉虎很振奮，“大部分患者達(dá)到了完全緩解的標(biāo)準(zhǔn)，而且安全性可控，劑量也很小”。
在2016年蘇州血液學(xué)峰會上，趙萬紅也報告了西達(dá)基奧侖賽的早期數(shù)據(jù)，當(dāng)時就引起了國內(nèi)骨髓瘤專家的關(guān)注，因為臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異很多專家都不相信：多發(fā)性骨髓瘤這么不可治愈的腫瘤，怎么可能有這么高的緩解率？與此同時，國內(nèi)CAR-T公司對BCMA靶點的關(guān)注也多了起來。
“出海”
當(dāng)年，CAR-T療法在國內(nèi)被當(dāng)作第三類醫(yī)療技術(shù)監(jiān)管，如果要走新藥申報，只有國際市場這一條路。范曉虎想，那就走國際市場。
起先，金斯瑞的BD（商務(wù)拓展）同事帶著范曉虎去看理論上輻射整個東南亞的香港市場，打算在香港建生產(chǎn)設(shè)施。但香港一年只有幾十個多發(fā)性骨髓瘤病人，范曉虎覺得一定要到美國去。金斯瑞也認(rèn)可，覺得可以到美國去看看可行性，看能不能找到CRO和CMO（合同生產(chǎn)組織）。
2016年12月，范曉虎飛抵紐約，在紐瓦克機場和金斯瑞駐北美的BD同事匯合。兩人租了車，把新澤西和附近幾個州有GMP資質(zhì)、有細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)經(jīng)驗的CMO拜訪了一遍，最后找到一家非營利性的組織，能做病毒載體、能生產(chǎn)細(xì)胞，還能幫助聯(lián)系藥政顧問。就這樣，傳奇生物憑借一點點資金開始準(zhǔn)備在美國申請新藥臨床試驗（IND）。
2017年在ASCO大會上被美國記者問及西達(dá)基奧侖賽在美國的臨床試驗情況，范曉虎回答，underway（正在進(jìn)行）。
這也使得強生在后來的接觸中更加積極主動，一家來自中國的小公司，自己已經(jīng)在美國找好了CRO、CMO，初生牛犢不怕虎地打算報CAR-T藥品的IND了。強生甚至主動問傳奇方面是否需要幫忙，哪怕達(dá)不成合作也表示愿意幫忙。
用范曉虎的話說，天時地利人和之下，此后的一切都很順利：2018年3月，西達(dá)基奧侖賽在中國拿到首個細(xì)胞治療藥物臨床試驗批件，同年5月在美國拿到IND許可。直至2022年3月1日，西達(dá)基奧侖賽在美國獲批上市。
西達(dá)基奧侖賽的獲批是基于一項CARTITUDE-1研究的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。CARTITUDE-1是一項正在進(jìn)行的1b/2期、開放標(biāo)簽、單臂、多中心的研究，旨在評估西達(dá)基奧侖賽治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者的安全性和有效性，在美國的16個中心和日本的4個中心開展。
中位隨訪21.7個月的臨床數(shù)據(jù)顯示，97名患者輸注了CAR-T，總緩解率、完全緩解率分別為98%、83%，無進(jìn)展生存期尚未達(dá)到。
“當(dāng)然，沒有任何一個戰(zhàn)略決定是完美的，我們要和合作方平等開發(fā)就必須同樣要投入大量資本，而不光是產(chǎn)品和技術(shù)，分享知識產(chǎn)權(quán)。但我仍然覺得非常值得，（出海）這個決定是對的，給傳奇生物由生物科技公司成長為真正的跨國藥企建立了地基?！狈稌曰⒄f。
關(guān)鍵詞： 傳奇生物出海傳奇 傳奇生物 西達(dá)基奧侖賽
